化学动力治疗（Chemodynamic therapy，CDT）是一种基于芬顿或类芬顿反应产生具有极强氧化性的羟基自由基(·OH) 、通过介导体内氧化性损伤来杀伤肿瘤细胞的新兴抗肿瘤策略。尽管CDT在对病灶组织的空间特异性和对正常组织的低毒副作用方面优势明显，但在实现临床应用之前，一系列问题亟待解决：大部分芬顿或类芬顿反应需要合适的酸性环境、高催化活性的过渡金属离子、以及足够浓度水平的过氧化氢(H2O2)等条件，而肿瘤微环境（TME）通常无法提供这些条件。以铁离子介导的芬顿反应为例，其最佳pH值通常在2.0-5.0之间，而TME（pH值为6.5-7.0）的酸性不够，导致反应无法有效进行；就催化活性而言，Fe2+的活性比Fe3+更高、却又更不稳定；尽管肿瘤细胞内的H2O2浓度水平一般而言高于正常细胞，但也不足以确保芬顿反应的高效进行。如何在肿瘤病灶部位为芬顿反应创造上述关键性条件成为了推动CDT实用化的决定性因素之一。鉴于芬顿反应的内在机制以及葡萄糖氧化酶(GOx) 能在生理条件下催化将β-D-葡萄糖氧化成葡萄糖酸（酸化微环境）的反应并生成H2O2，GOx可能是为芬顿反应创造关键性反应条件的理想介质。分子光开关是一类能经光触发在两种状态之间进行转换的有机小分子，其开关转换常伴随着构象、极性和亲疏水性等特征的变化。受自然界中一些分子光开关介导/影响特定生物过程的启发，中国科学院大学田志远教授团队首次基于螺吡喃分子光开关的开关转换实现了对GOx催化活性的光学操控，在此基础上结合光诱导Fe3+的还原反应实现了光触发三重因素协同提高芬顿反应效率，以此强化CDT效力进而强效抑瘤。初步研究成果以“Molecular Photoswitching Unlocks Glucose Oxidase for Synergistically Reinforcing Fenton Reactions for Antitumor Chemodynamic Therapy”为题发表在Angewandte Chemie International Edition (Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202413633)上。
螺吡喃分子可经紫外光和可见光触发在闭环结构（螺吡喃）和开环结构（部花青)之间进行可逆转换。分子对接模拟结果表明,螺吡喃能够通过与GOx催化位点处的残基Thr110之间的强相互作用进而“占据”该活性位点；相比而言，部花青与Thr110之间的相互作用能明显降低，表明螺吡喃与GOx活性位点的结合更为稳定。此外，螺吡喃光异构化为部花青后产生了一个极性基团（硝基苯酚），可促进与GOx活性口袋外围残基Tyr68和Arg512的氢键或静电相互作用；这种结合相互作用的显著变化有望能为部花青从活性袋中脱离提供足够的驱动力，从而为葡萄糖与GOx活性位点的对接和随后的酶促反应留下空间。基于上述设计思想，他们构建了以Fe3+为中心离子的金属有机框架(Fe(Ⅲ)-MOF)为纳米平台并负载了GOx的新型纳米颗粒制剂。经SP预钝化的GOx在有机体内的运输过程中保持“静默”状态，可以避免其对正常组织中产生毒副作用；在病灶部位，纳米颗粒中GOx的催化活性通过光触发螺吡喃向部花青的转换得以被激活。另一方面，通过Fe3+-Fe2+光还原作用诱导Fe(Ⅲ)-MOF结构的崩解进而释放出游离的Fe2+/Fe3+离子；其中Fe3+通过水解过程使微环境酸化，与GOx介导的酶促反应的产物葡萄糖酸共同酸化肿瘤微环境。基于以上光开关和光还原过程，光还原产物Fe2+和酶促反应的另一种产物H2O2在酸性介质中发生芬顿反应生成强氧化性·OH，通过对肿瘤细胞内的蛋白产生氧化性损伤进而达到抑制肿瘤的效果。
图1 光学活性复合纳米制剂的构建，以及其基于光化学开关解锁葡萄糖氧化酶的活性、光还原反应原位生成高反应活性的金属离子为芬顿反应提供三重条件，以此为基础产生强氧化性羟基自由基、实现对线粒体的氧化性损伤进而导致肿瘤细胞死亡。
中国科学院大学化学科学学院博士研究生王梓丞、鲍威尔（现为中国科学院大学特聘研究助理）、吾杰提为该论文的共同第一作者，田志远教授、崔巍副教授为共同通讯作者。相关研究工作得到了国家自然科学基金、博士后科学基金、中国科学院大学博士后与专职科研岗位人员特别支持项目的支持；中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室马光辉院士/魏炜研究员团队在动物实验方面给予了大力支持和帮助。
近年来，田志远教授团队与生化工程国家重点实验室、上海交通大学附属同仁医院、吉林大学附属中日联谊医院临床医生团队密切合作，立足于新型光学活性材料的设计构建在肿瘤诊疗一体化、多模态协同抑瘤等方面开展了一系列多学科交叉研究。他们在通过瘤内时-空可控的原位光酸化过程诱导产生氧化应力和钙过载、基于两种不同机制的协同实现线粒体的双重损伤和肿瘤细胞死亡(Nature Communications, 2021, 12, 6399)；基于光热转换及血小板热敏性功能、实现光热治疗与免疫治疗协同的复合仿生抑瘤制剂的设计构建及高效抑瘤并有效防止肿瘤转移和复发(Science Advances, 2021, 7 : eabd7614)；基于全肿瘤细胞疫苗的构建通过近红外光触发按需调控机体的免疫响应实现高效抑瘤 (Nature Communications, 2023, 14, 4505)；设计构建能特异性靶向肿瘤相关成纤维（CAFs）、经双重机制介导产生·OH诱导免疫原性细胞死亡并逆转免疫抑制肿瘤微环境进而实现高效协同抑瘤的复合纳米制剂(Small, 2024, 20, 2304491，扉页文章) 等方面取得了一系列研究成果。
文章链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202413633
